در مطالب گذشته مواد نوروشیمیایی موثر در پاتوفیزیولوژی اوتیسم با تمرکز بر مونوآمین ها (5HT,DA,NE) و سیستم گابا/گلوتامات و نوروپپتیدها با ارجحیت بررسی مونوآمین ها مورد بررسی قرار گرفتند.بیشتر مطالعات در اندازه گیری پایه ای آنها در پلاسما ، ادرار و مایع مغزی نخاعی منفی بودند. یک استثنا در بالا بودن سروتونین سطح سرمی خون کامل بود که در مطالعات متعدد اثبات گردید. اما علت زمینه ای آن نامشخص است . تغییرات رفتاری ناشی از سیستم مونوآمین ها بطور اولیه ناشی از 5HT است که بطور مشخص در افراد اوتیستیک دیده می شود هرجند این مطلب بطور مکرر اثبات نشده است. مطالعات اولیه با روش PET روی سیستم 5HT وDA یافته های بالقوه مهمی را مشخص ساخته است. برای یافتن علت این گونه بیماریها بکارگیری روشهای تصویر برداری همزمان با مطالعات نوروشیمیایی و ژنتیک در مطالعات آینده بسیار مهم می باشد.
نوروپپتیدها اکسی توسین و وازوپرسین
پپتیدهای 9 اسید آمینه ای اکسی توسین (OT) و وازوپرسین (AVP) در بروز رفتارهای اجتماعی در پستانداران نقش دارند. این نوروپپتیدها در هیپوتالاموس ساخته می شوند و از قسمت پشتی هیپوفیز ترشح می شوند و تنها در پستانداران وجود دارندو فقط در 2 اسید آمینه با هم متفاوتند. رسپتورهای این پپتیدها در سراسر دستگاه لیمبیک و قسمت قدامی مغز و در ساقه مغز در مراکز اوتونومیک یافت می شوند . نقش تنظیم کننده این نوروپپتید ها در تنظیم رفتارهای پستانداران زمینه بررسی در مورد یافتن پاتوفیزیولوژی بیمارن PDD را گشوده است. حذف OT در موشها سبب نقص فعالیتهای اجتماعی با دست نخوردگی در شناخت عمومی و سیستم بویایی می شود .OT سبب تقویت روابط جفتی و انفوزیون آنتاگونیست اکسی توسین در هسته های تکیه ایaccumbense سبب مهار شکل گیری فرایند جفت یابی در موشهای صحرایی دشتها می شوند . در موشها وازوپرسین سبب تسهیل حافظه اجتماعی و در موشهای صحرایی نر این نوروپپتید سبب تقویت حس جفت یابی می شود. این نظریه که در معرض قرار گرفتن نوزادان به اکسی توسین در جریان القا زایمان سبب تنظیم معکوس(Down regulation) رسپتورهای این ماده می شود در دو مطالعه جداگانه بر روی کودکان PDD و با اختلالات گفتاری اوتیسم اثبات نگردید. اما در دو مطالعه جداگانه با اندازه گیری سطح خون محیطی اکسی توسین مشخص گردید که سطح این ماده کاهش یافته است اما در مطالعه دوم سطح خونی پیش ساز اکسی توسین که در سه اسید امینه آخر در مولکول متفاوت است افزایش یافته است و این مطلب با توجه به تاثیر اکسی توسین در بروز رفتارهای اجتماعی در پستانداران سبب این نظریه شده است که ممکن است نقص یک تبدیل کننده در مسیر سنتز اکسی توسین سبب کاهش غلظت این ماده در خون محیطی می گردد . اما در یک مطالعه که در آن به 9 بالغ مبتلا به اوتیسم و 6 بالغ مبتلا به آسپرگر مورد آزمایش با انفوزیون اکسی توسین قرار گرفتند و از لحاظ رفتارهای تکراری و یا اجتماعی بررسی شدند ولی هیچ تغییر بارزی ایجاد نشد که بدین ترتیب تاثیر اکسی توسین در رفتارهای اجتماعی را زیر سوال میبرد. بررسی های رفتارهای اجتماعی نامطلوب در افراد PDD هنوز با شواهد اپیدمیولوژیک ، نوروشیمیایی و درمانی و ژنتیکی جمع آوری شده از اثرات اکسی توسین و وازوپرسین قابل استناد نیستند. مطالعات آینده می بایست روی سطح خونی این ماده در مغز تمرکز کنند و بر علت یابی تاثیر متفاوت این مواد بر جنس پستانداران سطح پایین تر تمرکز کنند.
گلوتامات و گابا گلوتامات ،
نوروترانسمیتر آمینو اسیدی تحریکی است که با غلظت بالایی در سراسر مغز دیده می شود. تصور می شود که این نوروترانسمیتر بطور قاطعی در شکل پذیری و اعمال شناختی بالاتر نقش دارد. رسپتورهای گلوتامات به انواع متابوتروپیک و اینوتروپیک تقسیم می شوند. رسپتورهای اینوتروپیک به سه خانواده تقسیم می شوند. N-Methyl-D-aspartate(NMDA) و Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid(AMPA) و Kinate بسیاری از محققین تصور می کنند که بد عملکردی گلوتامات ممکن است علت اوتیسم باشد. GABA نوروترانسمیتر آمینواسیدی دیگری در مغز است که نوروترانسمیتر مهاری اولیه در مغز محسوب می شود. این ماده از گلوتامات بوسیله گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز(GAD) تولید می شود محققین تصور می کنند که گابا نقش اساسی در پاتوفیزیولوژی اوتیسم دارد. علیرغم نقش مهمی که این نوروترانسمیتر ها می توانند داشته باشند اما تعداد اندکی تحقیق در این زمینه انجام شده است . تعدادی از گزارشات نشان دهنده سطح افزایش یافته گلوتامات در بیماران اوتیسم و دیگر انواع PDD می باشند. در تحقیقی که توسط Aldred و همکارانش انجام شد در نمونه های 23 بیمار مبتلا به اوتیسم و آسپرگر با سن 4 تا 29 سال در مقایسه با 55 عضو خانواده آنها ( 32 والد و 23 خواهر برادر) غلظت اسید آمینه های خون از جمله گلوتامات ، فنیل آلانین، لیزین و آسپارژین بطور بارزی در بیماران و خانواده های آنها بالاتر از گروه کنترل همسن آنها بود. سطوح گلوتامین بطور بارزی پایین تر بود. در مطالعه ای دیگر آمینو آسیدهای 14 کودک اوتیستیک زیر 10 سال اندازه گیری شد و با گروه هم سن و هم جنس خود مقایسه شدند. در این مطالعه آسپارتات بالاتر و گلوتامین و آسپارژین پایین تر از گروه کنترل بودند. اما در آنالیزهای دیگر این مطلب ثابت نشد در مطالعه ای توسط Rolf و همکارانش بر روی 18 نمونه پلاسمای حاوی پلاکت کودکان اوتیستیک سنین 8 تا 14 ساله گلوتامات و آسپاراتات کاهش یافته بودند و سطوح گلوتامین و گابا نیز کاهش یافته بودند . اما در مطالعه ای دیگر توسط Dhossche خلاف این مطلب ثابت شد نتیجه اینکه اندازه گیری های آمینو اسیدهای خون محیطی نتایج همگونی نداشته اند و قابل استناد نیستند و علل آن می تواند تعداد نمونه های اندازه گیری شده ناچیز و روشهای متفاوت اندازه گیری و احتمالا" دارو درمانی در بیماران قبل از آزمایش است. مطالعات ژنتیکی روی سیستم گلوتامات و گابا در بیماران اوتیستیک انجام شده است .jamain و همکارانش نشان دادند که ژن رسپتور اینوتروپیک کینات2 گلوتامات (GRIK2) یا ژن رسپتور 6 گلوتامات (GluR6) در بیماران اوتیستیک دارای عدم تعادل است و یک انتقال زیادی مادری GRIK2 دیده می شود و جالب اینکه این عدم تعادل در انتقالGRIK2 در بیماران اسکیزوفرنی نیز دیده می شود . در مطالعه ای دیگر توسط shuang و همکارانش در چین روی 174 مورد سه قلو ها GRIK2 در روی ناحیه 6q21 قرار داشته و به عنوان منطقه مستعد کننده به اوتیسم شناخته شده است . GAD1 پروتئین 67 کیلو دالتونی گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز (GAD67) که آنزیمی مهم در تبدیل گلوتامات به گابا GABA است را کد گذاری میکند . به عنوان یک دکربوکسیلاز این آنزیم نیاز به ویتامین ب6 به عنوان کوفاکتور دارد که بعضی ها تصور می کنند در درمان اوتیسم نقش دارد. این کدگذاری در کروموزوم 2q رخ می دهد که ارتباطی با چندین طیف وسیع ژنها دارد . مطالعاتی هم روی ژنها بعد از مرگ مبتلایان به اوتیسم انجام شده است از مجموع مطالعات اینچنین بر می آید که ژنها و پروتئین های در گیر در عملکرد گلوتامات و GABA ممکن است در مبتلایان به اوتیسم غیر نرمال باشند اما نتایج قطعی ابراز نشده است.
دوپامین
آزاد سازی دوپامین (DA) در مغز همراه با اثرات حرکتی و شناختی می باشد. نقش دوپامین بر اساس اثرات داروهای آنتاگونیست رسپتورهای D2 در درمان این گروه از بیماران مشخص شده است. این گروه از داروها با اثر بخشی روی علائم اوتیسم نظیر تهاجم ، رفتارهای خود آزاری و بیش فعالی در درمان این بیماران موثر می باشد. در مقیاس وسیعی تحقیقات روی دوپامین بر روی اندازه گیری متابولیت دوپامین به نام همووانیلیک اسید HVA در ادرار و پلاسما و مایع مغزی نخاعی انجام گرفته است . لازم به ذکر است که تنها 25% از متابولیت دوپامین در مایع پلاسما دیده می شود و بنابر این فقط تغییرات عمده در غلظت دوپامین مایع مغزی نخاعی در مایع پلاسما منعکس می شود. در مطالعاتی که بر روی متابولیسم کاتکولامین ها در 22 کودک اوتیستیک 5 تا 16 ساله با گروه کنترل شده سنی و جنسی انجام گرفت تغییرات مشخصی در میزان دوپامین ادرار دیده نشد. در مطالعه ای دیگر توسط Mindreaa و همکارانش بر روی سطح پلاسمایی دوپامین و متابولیتش HVA و پرولاکتین در بیماران اوتیستیک و گروه کنترل انجام گرفت تغییرات بارزی یافت نشد. در مطالعه ای دیگر توسط Martineau بر روی سطح ادراری دوپامین و متابولیتهای آن شامل HVA و 3 متوکسی تیرامین 3MT و نور اپینفرین و اپی نفرین در 156 کودک اوتیستیک در مقایسه با کودکان هم سن با عقب ماندگی ذهنی و کودکان نرمال انجام گرفت. در هر سه گروه متناسب با سن سطوح این متابولیتها کاهش می یافت و کاهش بارزی در سطوح دوپامین و متابولیت آن HVA در بیماران درمان شده در مقایسه با بیماران درمان نشده دیده شد . این محققین ابراز داشتند که احتمالا" نتایج ناشی از یک نقص در بلوغ سیستم مونوآمینرژیک در بیماران اوتیسم باشد . چندین مطالعه روی سطح مایع مغزی نخاعی HVA انجام شده است در مطالعه ای که توسط Gillberg & Svennerholm انجام شده سطح متوسط HVA در مایع مغزی نخاعی تا 50 درصد در کودکان اوتیستیک در مقایسه با کودکان هم سن و جنس آنها با اختلالات نورولوژیک افزایش یافته است. اما در یک مطالعه کنترل شده روی HVA مایع مغزی نخاعی در 9 کودک اوتیستیک درمان شده با فن فلورامین سطح نرمال HVA در مایع مغزی نخاعی دیده شد . همچنین Nsarayan و همکارانش نیز سطح نرمال HVA را در مایع مغزی نخاعی یافتند. در مطالعات متعدد انجام شده روی اندازه گیری HVA در مایع مغزی نخاعی در گروههای بیماران اوتیستیک تغییرات مشخصی اثبات نشده است بعضی از مطالعات ژنتیکی روی رسپتورهای دوپامین صورت گرفته است. در مطالعه ای که توسط comings و همکارانش بر روی تعدادی از بیماران خصوصا" بیماران اوتیستیک صورت گرفته است دیده شده که آلل A1 رسپتور D2 رسپتور دوپامین بطور واضحی افزایش یافته است . در یک مطالعه دیگر ژنهای رسپتور D1 و D5 دوپامین از طریق محدودیت تکثیر داخل هسته ای مشکل دار تشخیص داده شدند. دکتر رابینسون و همکارانش ژن دوپامین بتا هیدروکسیلاز DA B Hydroxilase (DBH) را به عنوان کاندید اتیولوژی بیماری در 37 خانواده با 2 یا بیشتر کودک PDD مورد بررسی قرار دادند. این آْنزیم دوپامین را به نوراپینفرین کاتالیز می کند. افزایش تشابهی بین آلل های مشابه در برادر خواهرها وجود نداشت اما این آللها با فرکانس بالاتری در مادر آنها با افتادگی در 19 جفت از ژن مربوطه دیده می شد. فعالیت دوپامینرژیک از طریق تکنیکهای تصویر برداری عصبی با استفاده از PET و نشانگر فلورودوپا FDOPA انجام شده است . ارنست و همکارانش این روش را بر روی 14 کودک 8 پسر و 6 دختر اوتیستیک در مقایسه با 10 کودک نرمال جهت کنترل انجام دادند در گروه کودکان اوتیستیک تجمع FDOPA در کورتکس فرونتال قدامی و میانی بطور واضحی تا 39% کاهش یافته است . در یک مطالعه دیگر روش PET بر روی 6 کودک 3 تا 5 ساله با اوتیسم که با 6R-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (R-BH4) درمان شده بودند انجام گردید . این آنزیم یک کوفاکتور برای تیروزین هیدروکسیلاز در مسیر بیوسنتز کاتکولامین هاست. محققین در صورتی که سطح پایین نسبی R-BH4 در مایع مغزی نخاعی می یافتند انجام می دادند. پیش از درمان PET میزان افزایش یافته ای از DA D2 Receptor در هسته دمی caudate nucleus و پوتامن در کل دیده شد . بعد از درمان یک کاهش 10 درصدی در رسپتورهای D2 دوپامین دیده شد و علاوه بر این سطح مایع مغزی نخاعی R-BH4 بطور واضحی افزایش یافت .
پاتوفیزیولوژی
تحقیقات پیرامون پاتوفیزیولوژی اختلالات اوتیستیک در نیم قرن گذشته ادامه داشته اما علت اصلی بیماری هنوز در پرده ابهام قرار دارد. سه زمینه اصلی مشخص شده شامل مونوآمین ها ( سروتونین (5 هیدروکسی تریپتامین5HT، دوپامین ، نوراپینفرین) و گلوتامات آمینو بوتیریک اسید و نوروپپتیدها می باشد . نقش واسطه های شیمیایی در بروز اوتیسم مونوآمین ها 1-سروتونین نورون های سروتونینی بطور وسیعی در سراسر مغز پستانداران گسترده شده است و یکی از اولین نوروتراتسمیتر ها در مراحل نموی مغز است و میزان turn over این ماده در مغز پستانداران نابالغ immature بسیار بالاتر از دیگر پستانداران است. سروتونین هم نقش اساسی در رشد و نمو به عنوان فاکتور رشد در مغز نابالغ دارد و هم تکثیر و بلوغ اعصاب را به عهده دارد. اولین تحقیقات در پاتوفیزیولوژی اوتیسم روی 5HT انجام شده است. در تحقیقات اولیه با اندازه گیری سطح کلی سروتونین در خون این ظن پدیدار شد که سطح سروتونین در افراد اوتیستیک بالاتر از افراد نرمال است اما بعدها مشخص گردید که این اندازه گیری ها بیشتر از معمول تخمین زده شده بود و شاید به دلیل عدم کنترل نژادی و بلوغ جنسی بوده است اما بیشتر مطالعات بعدی این مطلب را مشخص ساخت که سطح بالای ابتدایی سروتونین در کودکان اوتیستیک در طی رشد آنها تمایل به بالا ماندن دارد در حالیکه در کودکان نرمال با افزایش سن تمایل به کاهش دارد. این نکته می تواند اشاره به بلوغ غیر طبیعی سیستم سروتونینی در کودکان اوتیستیک می کند. اما دفع ادراری 5 هیدروکسی ایندول استیک اسید) 5HIAA) که متابولیت اولیه 5 هیدروکسی تریپتامین 5HT)) می باشد و غلظت خونی تریپتوفان در کودکان اوتیستیک و نرمال تفاوت بارزی نداشتند. مطالعات نشان داده اند که عملکرد 5HT و سطح 5HIAA در مایع CSF تفاوتی بین کودکان اوتیستیک و نرمال نمی کند در مطالعات رفتارهای نورواندوکرین ها که در افراد اوتیستیک انجام شده است پیش ماده بلافصل 5HT به نام 5 هیدروکسی تریپتوفان 5HTP)) مورد بررسی قرار گرفته است و دیده شده است پاسخ پرولاکتین به5HTP در کودکان اوتیستیک کمتر از افراد نرمال بوده که نشان دهنده پاسخ ضعیف مرکزی به 5HT می باشد. آزاد سازی آهسته پرولاکتین در پاسخ به مصرف 60 میلی گرم فن فلورامین دهانی در یک بررسی بر روی 7 نفر پسر مبتلا به اوتیسم در مقایسه با افراد نرمال دیده شد . با یک استراتژی دیگر به 17 بیمار بالغ مبتلا به اوتیسم موادی که باعث کاهش سطح تریپتوفان می شد و موادی که باعث افزایش سطح تریپتوفان می شد تجویز کردند در 11 مورد از 17 بیمار که سطح خون تریپتوفان آنها بالاتر رفته بود علائم واضح اوتیسم شامل چرخیدن ، آویختگی ، قدم زدن ، بر خوردن به جایی ، خود زنی ، حرکات دورانی و جنبیدن ،و راه رفتن روی انگشتان پا بروز کرد . در یک مطالعه دیگر با آگونیست رسپتور تریپتامین به نام sumatriptan که باعث افزایش هورمون رشد می شود دیده شد که افراد مبتلا به اوتیسم و آسپرگر افزایش بیشتری در هورمون رشد نشان دادند که نشان دهنده یک نوع بیش حساسی hypersensitivity به تریپتامین است و در یک مطالعه مرتبط دیگر دیده شد که حرکات تکراری در این کودکان با بیش حساسی هورمون رشد به sumatriptan ( آگونیست رسپتور تریپتامین) همراه است . در یک مطالعه دیگر نیز مشخص شده است که دریافت خوراکی Mکلروفنیل پیپرازین سبب افزایش رفتارهای تکراری و پرولاکتین در بالغین با اوتیسم و آسپرگر می شود. در مورد ژن های درگیر در اوتیسم، ناقل 5HT که محل عملکرد مهارکننده های جذب مجدد سروتونین است کاندید بررسی و مورد توجه قرار گرفته است cookو همکاران اولین کسانی بودند که نقص در قسمت پروموتور ژن ناقل تریپتامین را گزارش نمودند. تریپتوفان 2و3 داکسیژناز آنزیم محدود کننده کاتابولیسم تریپتوفان است که به نظر می رسد نقص ژن این آنزیم نیز در افراد اوتیستیک وجود داشته باشد. (nabi و همکاران). بررسی های اخیر در جستجوی ارتباط بین موضوعات اوتیستیک و رفتارهای اجباری سخت است که نتایج تشویق کننده ای داشته باشد. مطالعات تصویری عصبی سیستم 5HT در بیماران اوتیسم کامل شده است و در مطالعه با روشPET با مولکول آلفا متیل ال تریپتوفان (AMT) حاوی کربن 11 در کودکان اوتیستیک پسر دیده شد که سنتز 5HT در کورتکس فرونتال ، تالاموس و مخچه عدم تقارن بارز داشت ولی در برادر خواهر های آنها این عدم تقارن دیده نشد. محققان نتیجه گرفته اند که تجمع موضعی 5HT ممکن سبب عصب دهی غیر طبیعی و نامربوط یا اختلال کارکرد فیزیولوژیکی این اعصاب می شود . در یک مطالعه دیگر بر روی متابولیسم 5HT مشخص گردید که توان سنتز5HT در کودکان تا سن 5 سالگی بیش از 200 درصد بالغین است اما بعد از این سن کاهش می یابد ولی در کودکان اوتیستیک توان سنتز این ماده از سن 2 سالگی به تدریج افزایش می یابد تا به حد 5/1 برابر بزرگسالان برسد .از این مطلب این نتیجه را می شود گرفت که مغز انسان در دوران کودکی توان بالایی در سنتز 5HT دارد که در کودکان اوتیستیک این توان بنا به دلایلی قطع شده است.
تشخیص های افتراقی
1- آکانتوسیتوز
4- کمبود بیوتین
6- FTT
10- کمبودهای شناختی
12- سندرم کریدو شات
13- سندرم داون
14- اختلال پیکا
15- سندرم X شکننده
16- بیماری گاچر
17- نقصهای شنوایی
18- عفونت با HIV
19- هیپو ملانوز Ito
20- اختلالات یادگیری
21- مسمومیت با سرب
22- توبروز اسکلروز
دیگر اختلالاتی که باید در نظر گرفته شود:
1- کاریوتایپ 44XXX
2- کروموزومهای 47
3- ترانسلوکاسیون متعادل 7:20
4- سندرم آنجلمن (مرد فرشته)
5- حذف 1p35
6- دوپلیکاسیون باندهای 15q11-13
7- اختلال عادتی
8- هیدروسفالی
9- حذف بینابینی کروموزوم 17 ( p11.2)
10- اختلالات گفتاری
11- کروموزوم Y بلند
12- بیماری میناماتا
13- سندرم موبیوس
14- هیپرگلیسمی غیر کتونیک
15- تریزومی پارشیال 6p
16- دوپلیکاسیون معکوس (15) ( pter->q13)
17- تشنجات
18- تشنجات لوب فرونتال
19- اسپاسمهای نوزادی
20- اختلال تورت
21- تریزومی 22
علل:
چندین دهه قبل این نظریه داده شد که اوتیسم در کودکانی ایجاد می شود که توسط والدین سرد پس زده شده اند ( والدین یخچالی) و آنها را مقصر انحراف از نرمال کودکان کم سن می دانستند. اما مطالعات خانوادگی این مطلب را اثبات نکردند. خیلی مهم است که بطور مکرر با والدین کودکان اوتیستیک ارتباط ایجاد شود.
علت اختلالات اوتیستیک ناشناخته است . نظریات شامل عوارض بارداری ، عفونتها ، ژنتیک و در معرض قرار گیری با توکسین ها می باشد.
عوارض بارداری
- عوارض بارداری با افزایش خطر بروز اوتیسم همراه است اما مشخص نیست که آیا عوارض بارداری سبب اوتیسم می شود یا هر دو ناشی از یک علت دیگر می باشند.
عفونتها
- یک زمینه عفونی در بعضی افراد اوتیستیک این پیشنهاد را داده است که ممکن است عفونت عامل اوتیسم باشد کما اینکه در اپیدمی های سرخجه احتمال بروز اوتیسم بالاتر می رود. این یافته ها این نظریه را ارائه می کنندکه عفونت با سرخجه آسیب پذیری برای ایجاد اوتیسم را در جنین ایجاد می کند.
ژنتیک
- یک توزیع ژنتیکی نیز برای اوتیسم شناخته شده است.
- - مطالعات متعدد خانوادگی پیشنهاد داده است که یک جزء ژنتیکی در خانواده های این افراد وجود دارد. برای مثال بسیاری مطالعات نشان داده اند که بعضی وابستگان بدون علامت درجه اول این افراد ابنرمالیتی هایی در میزان سروتونین و دیگر مواد شیمیایی مشابه پیش ماده های آن دارند. اما به هر حال یک فرد اوتیستیک مشخص ممکن است صفت فامیلی خاصی را که در جمعیت افراد اوتیستیک دیده شده نشان ندهد.
- - یافته های ژنتیکی اوتیسم یکی از اهداف آینده تحقیقات است. اما به هر حال فایده مطالعات بالینی خانواده افراد اوتیستیک مشخص نشده است.
توکسین ها
- در معرض توکسین قرار گرفتن به عنوان یکی از علل اوتیسم پیشنهاد شده است . گرچه در معرض قرار گرفتن در بعضی افراد اوتیسم مشخص شده اما یک نقش علتی در کلیه افراد اوتیستیک ثابت نشده است. مناطق خاصی از زمین ممکن است به علت وجود توکسین های خاص بروز مشخصی داشته باشند مثلا" افزایش اوتیسم در مناطق خاصی از ژاپن را به علت توکسین منتقل شده از ماهی می دانند. گرچه توکسین ها ممکن است نقشی در بعضی افراد اوتیستیک در ژاپن داشته باشد اما در کل ژاپن این مطلب بطور عموم به عنوان علت ثابت نشده است. یکی دیگر از دلایل میزان بالای اوتیسم در ژاپن را آموزش و دقت زیاد پزشکان ژاپنی می دانند.
- بروز اوتیسم بعد از واکسیناسیون سرخک ، اوریون و سرخجه به این نظریه هدایت شده که اوتیسم ممکن است به علت واکسیناسیون ایجاد شود اما مطالعات دقیق ارنباط بین واکسیناسیون سرخک ، اوریون و سرخجه را با اوتیسم ایجاد شده متعاقب آنها را در جمعیت عمومی نشان نداده است.
